Notule
(A cura di LORENZO L. BORGIA & ROBERTO COLONNA)
NOTE
E NOTIZIE - Anno XXIII – 06 giugno 2026.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del
testo: BREVI INFORMAZIONI]
Disturbi dello spettro dell’Autismo (ASD):
curando un difetto assonico sono scomparsi i sintomi. Yoshinori
Otani e colleghi hanno identificato un difetto nel segmento iniziale dell’assone
(AIS), sito critico per la genesi del potenziale d’azione e hub per la
plasticità omeostatica. I neuroni piramidali della corteccia prefrontale mediale
(mPFC), in un modello murino clinicamente rilevante e portatore di una duplicazione
15q11-13, presentano significativi deficit strutturali e funzionali del
tratto AIS. Nella mPFC gli assoni di questi neuroni presentavano, in
particolare, un AIS più breve con riduzione dell’eccitabilità e parziale compromissione
della plasticità. Queste anomalie erano specifiche degli assoni che prendono
parte ai circuiti cerebrali a lungo raggio, come la via che porta dalla mPFC ai
nuclei del rafe dorsale (DRN), che ha importanza cruciale per il comportamento
sociale. Con una speciale strategia chemogenetica che ha attivato i neuroni di
proiezione di questa via mPFC-DRN, i ricercatori hanno ottenuto la
normalizzazione strutturale del tratto AIS e la scomparsa delle manifestazioni
comportamentali autistiche. [Cfr. Otani Y., et al., Cell Death & Disease – AOP doi: 10.1038/s41419-026-08873-0, 2026].
Malattie neuromuscolari: efficacia di un
modulatore allosterico positivo dei recettori AChR. Richard
G. Webster e colleghi hanno dimostrato l’efficacia di DC-98-LC74, un modulatore
allosterico positivo (PAM) selettivo per i recettori dell’acetilcolina (AChR)
del muscolo scheletrico adulto. I dati ottenuti indicano che DC-98-LC74 aumenta
la probabilità di apertura a riposo e aumenta il tempo di apertura dei
canali rapidi dei mutanti della sindrome miastenica congenita portandoli
a livello dei tempi dei canali del genotipo naturale. Nel muscolo sarcopenico
isolato di topo aumenta la forza muscolare indotta dal nervo. Questa
modulazione allosterica positiva dei recettori muscolari AChR sembra una
promettente possibilità terapeutica per le malattie neuromuscolari. [Cfr.
PNAS USA – AOP doi: 10.1073/pnas.2504146123, 2026].
Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): miR-146a
è un regolatore della degenerazione dei motoneuroni. Dylan
A. Galloway e colleghi, profilando specificamente microRNA all’interno dei
motoneuroni in topi SOD1G93A, hanno identificato cambiamenti
dinamici dei miRNA durante la progressione della malattia. La delezione
genetica di miR-146a migliorava la sopravvivenza e riduceva la gliosi reattiva
nei modelli SOD1G93A. I topi knockout per miR-146a, sorprendentemente
e spontaneamente, invecchiando sviluppavano malattia del motoneurone associata
a neuroinfiammazione cronica. Questi risultati dimostrano che miR-146a svolge
un ruolo complesso nella patogenesi della SLA e sottolineano il ruolo della
neuroinfiammazione, che può essere trattata farmacologicamente. [Cfr. PNAS
USA – AOP doi: 10.1073/pnas.2526314123, 2026].
Perché la fonte della giovinezza delle
cellule T CAR senolitiche ha deluso le aspettative. La
terapia con cellule T CAR (chimeric antigen receptor) ha migliorato la prognosi di varie
patologie ematologiche maligne e il suo impiego in funzione senolitica, per
rallentare l’invecchiamento e combattere le malattie associate, è stato
proposto due anni fa in modo fondato dagli autori di uno studio che noi abbiamo
presentato in una “Notula” del 2024 che qui, di seguito, riportiamo.
La fonte della giovinezza sembra essere
nelle cellule T CAR senolitiche. L’accumulo delle
cellule senescenti nel corso degli anni contribuisce al declino dei tessuti
legato all’età; l’ablazione genetica di tali cellule migliora la disfunzione
metabolica, la forma fisica e le patologie associate all’invecchiamento.
Piccole molecole dette “farmaci senolitici” sono in grado di produrre in parte
questi effetti, ma richiedono una continua somministrazione. Corina Amor e
numerosissimi colleghi coordinati da Scott W. Lowe hanno sperimentato una
terapia senolitica basata su cellule T CAR (chimeric
antigen receptor), che bersagliano la proteina
associata alla senescenza uPAR (urokinase
plasminogen activator
receptor) ed eliminano senza causare alcun effetto collaterale le cellule
senescenti. Questo trattamento ha migliorato la capacità di esercizio motorio
nell’invecchiamento fisiologico, ha migliorato la tolleranza al glucosio e
altri parametri metabolici. Una singola somministrazione di T CAR senolitiche è
sufficiente per ottenere effetti preventivi e terapeutici di lunga durata (Cfr.
Nature Aging AOP – doi: 10.1038/s43587-023-00560-5, 2024).
Per comprendere le ragioni che hanno
arrestato la sperimentazione dell’impiego di T CAR senolitiche in funzione
anti-invecchiamento è utile leggere lo studio di rassegna critica di Jian Li e
colleghi, postato online prima della stampa lo scorso sabato: questa
terapia cellulare è associata alla sindrome da rilascio di citochine (CRS),
alla sindrome da neurotossicità associata a cellule immuno-effettrici (ICANS),
all’ematotossicità associata a cellule immuno-effettrici (ICAHT) e alla
sindrome emofagocitosi-simile associata a cellule immuno-effettrici (IEC-HS).
Jian Li e colleghi offrono un quadro
dettagliato dei meccanismi e dei rischi connessi con il trapianto cellulare di
cellule T CAR, discutendo i fattori clinici e gli strumenti per prevederne la
tossicità. Si comprende perché si sia escluso l’impiego “anti-età”. [Cfr. Li
J. et al. Transplant
and Cellular Therapy – AOP doi: 10.1016/j.jtct.2026.05.027, May 29, 2026].
Potoroo di Gilbert: il marsupiale più raro
al mondo può essere salvato grazie a un nuovo studio.
L’importanza di questi animaletti come “ingegneri dell’ecosistema” consiste
soprattutto nel trasporto di spore, che fanno con l’attività di scavo alla
ricerca dei piccoli funghi del sottosuolo di cui si nutrono.
Dichiarato estinto dal XIX secolo, nel
1994 un esemplare del marsupiale più raro al mondo fu avvistato nella Two
Peoples Bay Nature Reserve vicino alla città di Albany, e in breve si
scoprì che apparteneva a una piccola popolazione di 40 individui sopravvissuta
nei pressi del Mount Gardner; attuato un salvataggio di emergenza della specie,
nel 2015 la popolazione della riserva fu cancellata da un incendio devastante.
Il potoroo di Gilbert non si era estinto
grazie all’intervento del Department of Biodiversity, Conservation and
Attractions (DBCA) che, costituite due “popolazioni di sicurezza” tra il
2004 e il 2014, ne aveva trasferita una – inizialmente solo un maschio e due
femmine – a Bald Island, un’isola priva di rischi al largo dell’Australia
meridionale, e l’altra in un parco della parte occidentale del continente. Ora,
il Potorous gilbertii (Gould, 1841), con meno di 150 esemplari viventi,
è considerato una specie micofaga gravemente minacciata di estinzione. Le
specie di animali micofaghe sono particolarmente vulnerabili perché si nutrono
pressoché esclusivamente di particolari specie fungine, e la specie del
sottosuolo prediletta dal Potorous gilbertii non era stata finora
individuata.
Ricercatori della Edith Cowan University
(ECU) con colleghi della DBCA, usando una nuova tecnica di identificazione del
DNA nelle feci (eDNA metabarcoding), sono riusciti a scoprire i funghi
di cui si nutrono questi piccoli marsupiali. [Fonte: Edith Cowan University
(ECU), May 20, 2026].
Ghiottone: perché dopo il successo nel
ripopolamento è di nuovo un animale a rischio. Il
più grande carnivoro mustelide vivente sulla terra, noto in Italia come Ghiottone
(Gulo gulo, Linnaeus 1758), nonostante il grande successo ottenuto dal
programma di conservazione svedese CPP (Conservation Performance Payment)
nel 2015, è ora di nuovo a rischio.
Il programma era assolutamente
innovativo, quasi rivoluzionario per quegli anni, perché invece di preoccuparsi
dei predatori promuoveva economicamente la convivenza e la pace sociale tra gli
abitanti delle regioni del nord della Svezia e la popolazione di questi grandi
mustelidi. In realtà, il successo fu in gran parte il prodotto di un
entusiasmo, poi sostenuto per alcuni anni dall’orgoglio di rappresentare un
esempio di civiltà e del nuovo rapporto possibile dell’umanità col modo
animale. Esplicitamente nel programma si diceva che le popolazioni delle aree
in cui vi erano i Ghiottoni avrebbero dovuto affrontare i costi della
convivenza (a cominciare dall’acquisto di carne) e accettare i rischi e i danni
che ne sarebbero derivati. In questi ultimi 11 anni sono molti, anche tra i più
giovani, coloro che non hanno più voglia di patire e sopportare problemi per
favorire la moltiplicazione di animali potenzialmente in grado di complicare
una vita già difficile per i cambiamenti climatici e la crisi economica.
L’aspetto del Ghiottone è quello di un
orso bruno dalla testa un po’ più piccola, e proprio la sua morfologia spiega
perché un tempo era classificato come urside. Gli abitanti delle aree in cui si
è attuato il CPP riferiscono anche che il Ghiottone è estremamente aggressivo e
pericoloso quando è affamato – cosa peraltro frequente – e che può attaccare
branchi di lupi o orsi e metterli in fuga. È vero, come dicono i responsabili
del programma, che si nutre di lepri, marmotte, oche, castori, galliformi, e
che può integrare l’alimentazione con bacche, radici e frutta, ma è anche vero
che preda animali fino a cinque volte la sua taglia e lo si vede cacciare
renne, alci, cervi della Virginia, caprioli, wapiti, cervi mulo e simili.
Soprattutto è da considerare che il Ghiottone, come altri mustelidi, presenta il
fenomeno della predazione in eccesso, ossia non uccide più per fame ma
per soddisfare un’aberrazione dell’istinto. Gli esemplari presi da questo
eccesso predatorio possono fare stragi di animali selvatici, distruggere interi
pollai o altri allevamenti, e sicuramente la carne offerta dagli Svedesi ligi
al programma non serve a placarli.
In conclusione, da anni la gente non è
più disposta spendere tempo e denaro per accrescere la probabilità di ricevere
danni e sentirsi minacciata nell’incolumità personale e dei propri animali
domestici, e così molti hanno smesso di seguire alla lettera il piano di
“integrazione tra la popolazione umana e quella animale”. [Fonte: University
of York & BM&L-International, giugno 2026].
In ogni campo del sapere creare barriere
fra discipline può rappresentare un ostacolo alla conoscenza. I
Greci antichi erano così padroni della meccanica e delle sue applicazioni da
aver realizzato dei divertenti automi che funzionavano a vapore acqueo. I documenti
riportavano racconti e descrizioni che non davano adito a dubbi, ma la
maggioranza degli storici, non sapendosi spiegare perché tali conoscenze e
abilità non avessero portato alla realizzazione della macchina a vapore,
preferivano omettere la menzione degli automi greci, peraltro celebrati nel
mondo antico. Poi, un ingegnere esperto di storia della tecnologia, spiegò l’arcano
e gli storici della civiltà non censurarono più gli automi: la biella e la
manovella furono inventate solo nel Medioevo e senza biella non si può
trasformare un moto rettilineo in moto circolare. [BM&L-Italia, giugno
2026].
L’incontro tra Etruschi e Greci nel 700
a.C. ha lasciato tracce ancora vive oggi tra noi. Furono
le missioni nel Golfo di Napoli, verso la fine dell’VIII secolo d.C., a
consentire agli Etruschi di entrare in contatto con i Greci delle colonie,
prevalentemente Euboici di Cuma e di Eretria e Calcide stanziati nell’isola di Pithekoussai
o Pithecusa, oggi Ischia.
Gli Etruschi furono le prime genti
italiche ad adottare l’alfabeto greco. La più antica testimonianza ci è fornita
dall’alfabetario di Marsiliana, datato 700 a.C.: una tavoletta di avorio che
porta inciso sul contorno un alfabeto completo, considerato modello di scuola
dai linguisti e oggetto votivo dagli archeologi. È interessante che gli
Etruschi conservarono la serie completa solo negli alfabetari, nell’uso
testuale adattarono invece la serie delle lettere greche alle specificità della
lingua etrusca, abbandonando i segni per le consonanti sonore greche ˂b,
d, g˃, e quello per la vocale ˂o˃. Una caratteristica della
notazione etrusca è l’alternanza di ‘K’ davanti ad ‘A’, ‘C’ davanti a ‘E’ e
‘I’, ‘Q’ davanti a ‘U’.
Da questa notazione si può dedurre una
prova che la “gorgia toscana”, ossia l’aspirazione delle consonanti occlusive p,
t, k, derivi dalla pronuncia etrusca; e a questa regola di
notazione si può far risalire anche l’obbligo della vocale “u” dopo la
consonante “q”, tipica dell’italiano, la cui norma di scrittura è venuta dai
padri toscani della lingua italiana. [BM&L-Italia, giugno 2026].
Storia della scoperta della trasmissione
sinaptica. Sesta Parte – Henry Dale identifica l’acetilcolina (ACh) ma
dovrà aspettare un’ispirazione notturna di Otto Loewi per l’esperimento
decisivo. Dopo il mancato riconoscimento del più potente
derivato della colina che si verificò al meeting della British Medical
Association in Toronto, sulla scena della nostra storia compare una nuova
figura, che giganteggerà nella Fisiologia del Novecento: Henry Hallet Dale,
grande amico di Thomas Renton Elliott, lo studioso dell’adrenalina, e anche lui
allievo di John Newport Langley.
Henry Dale aveva sentito un racconto su
un antico sapere erboristico ammantato di mistero alchemico, custodito e
tramandato fin dal Medioevo da gruppi di donne della Mitteleuropa, che
consentiva loro di praticare l’aborto mediante la segale cornuta, ed era stato
attratto dall’idea di chiarire quale fosse la molecola responsabile
dell’effetto abortigeno. In realtà, la proprietà di generare contrazioni
uterine, erroneamente attribuita alla pianta di segale, era dei “corni” (ergot),
segno della contaminazione da parte della Claviceps purpurea, un
ascomicete parassita delle graminacee, che sviluppa una grande quantità di
composti alcaloidi tossici, ossitocici, vasocostrittori, simpaticomimetici e
psicoattivi allucinogeni come la dietilammide dell’acido lisergico (LSD),
responsabili dell’ergotismo e di altre sindromi di intossicazione da ergot[1].
Dale prese a lavorare intensamente agli
effetti dell’ergot sull’utero gravido e chiese aiuto al suo collega di
Cambridge, Arthur Ewins, per isolare i composti costituenti le miscele di
alcaloidi del micete, guidato dalla supposizione intuitiva della presenza di
muscarina[2]
fra i derivati dell’ergot. Anche se la supposizione si rivelò erronea, ebbe
l’effetto di un potente stimolo motivatore che gli consentì di portare avanti
un lavoro durissimo che avrebbe dato i suoi frutti.
Henry Dale si era costruito un percorso
formativo inusuale, ma che aveva seguito e attuato con assoluta dedizione e
grande passione. Nato in una famiglia borghese di Londra, terzo di sette figli,
l’ultimo dei quali diventa poi compositore e docente della Royal Academy of
Music, Henry a ventitré anni (1898) si laurea in Scienze Naturali,
specializzandosi in Fisiologia e Zoologia presso il Trinity College di
Cambridge, frequenta il Bartholomew’s Hospital di Londra per un tirocinio
clinico in medicina, contemporaneamente entra come apprendista nel laboratorio
di John Newport Langley e, nel 1900, pubblica il suo primo articolo sul Journal
of Physiology; nel 1903 si laurea in Chimica e dal 1904 comincia a lavorare
come farmacologo presso i Wellcome Research Laboratories, senza interrompere
gli studi medici: nel 1909 si laurea in Medicina.
L’ostinato rigore nello studio e nel
lavoro sperimentale, condotti con massima efficienza e costanza, gli derivavano
da una severa educazione cristiana metodista che lo aveva abituato fin dalla
più tenera età a dividere la giornata, secondo il “metodo”, in parti dedicate
allo studio delle scritture e parti dedicate agli altri doveri cristiani e
della propria condizione.
Prima di dedicarsi allo studio dei
derivati dell’ergot, Dale aveva analizzato un gran numero di amine
simpaticomimetiche isolate dal suo collega George Barger, e poi aveva
identificato un potente composto ad azione vasopressoria che, a differenza
dell’adrenalina, non inibiva le contrazioni dell’utero: chiamò questo composto α-l-aminoethyl-cathecol.
Solo molti anni dopo, il fisiologo svedese Ulf von Euler definì con precisione
la struttura della catecolamina di Dale, la identificò col neurotrasmettitore
del simpatico e la chiamò noradrenalina, in cui il “NOR” è acronimo
delle parole tedesche: N Ohne Radikal, ossia “azoto senza il radicale
metilico (CH3)”, in altri termini, un’adrenalina con un gruppo
metilico in meno. Dunque, dopo essere andato vicino alla scoperta della
noradrenalina, Dale si concentra con Ewins sui composti della miscela
dell’ergot che sembravano avere proprietà simili a quelle della muscarina.
Lavorando su anse di intestino tenue di
coniglio, trovò che tutte le preparazioni che avevano un’azione
muscarino-simile erano associate alla colina e, visto che il principio attivo
era sensibile agli alcali, Dale dedusse che si trattava dell’acetilcolina
(ACh).
Leggendo le memorie di Dale e degli
altri protagonisti di quella straordinaria stagione scientifica che portò all’identificazione
dei neurotrasmettitori, ci si rende conto di quanto sia stato difficile avere
delle prove certe del ruolo della prima molecola identificata come
trasmettitore. Oggi non è facile per noi renderci conto di come fosse quell’operare
al buio: siamo abituati a pensare ai 52 neurotrasmettitori del sistema nervoso
centrale insieme con i loro recettori, ragionando in termini molecolari, mentre
allora si dovevano condurre esperimenti sui sistemi naturali senza sapere quasi
nulla del livello molecolare costituito, fra l’altro, dalle innumerevoli proteine
delle membrane pre e post-sinaptiche includenti i recettori, i trasportatori, le
migliaia di composti degli spazi perisinaptici e le possibili influenze
determinate sulla fisiologia di queste molecole dai meccanismi biofisici della
regolazione ionica transmembrana. Per questo non deve meravigliarci che i
progressi siano stati compiuti mediante esperimenti che hanno consentito progressivamente
di accrescere il grado di certezza della prova del ruolo di trasmettitore,
anche quando questi esperimenti sono stati condotti da ricercatori che non
erano giunti al riconoscimento chimico dell’ACh fra tutti gli esteri della
colina.
E, infatti, è lo stesso Dale a
raccontare che la prova decisiva di quanto lui aveva pubblicato nel 1914 venne
nel 1921 ad opera di Otto Loewi, che continuava a chiamare Vagusstoff,
cioè “sostanza del vago”, l’acetilcolina e chiamava il regime funzionale del parasimpatico
vagale “effetto riposa e digerisci”. Sia pur in breve, il racconto quasi
leggendario di Loewi circa il modo in cui affiorò alla sua mente l’ispirazione
per la sperimentazione decisiva non si può non riportare:
La
notte prima della domenica di Pasqua di quell’anno mi sono svegliato, ho acceso
la luce e ho buttato giù poche note su un piccolo foglietto di carta. Poi mi sono
addormentato di nuovo; mi sono reso conto alle 6 del mattino che durante la
notte avevo scritto qualcosa di molto importante, ma non riuscivo a decifrare l’appunto.
La notte successiva, alle 3, l’idea ritornò. Era lo schema di un esperimento
per determinare se fosse corretta o meno l’ipotesi della trasmissione chimica
che avevo avanzato diciassette anni prima. Mi alzai dal letto immediatamente,
andai in laboratorio ed eseguii un semplice esperimento su un cuore di rana
secondo l’idea notturna[3].
In realtà, come si apprende dalle sue pubblicazioni
scientifiche, Loewi eseguì 14 esperimenti su due specie di rane e quattro
specie di rospi; la prova sperimentale principale consisteva nell’isolare e
perfondere per cannula con soluzione di Ringer due cuori di rana e stimolare il
vago di uno dei due cuori per determinare l’effetto cardiomoderatore e poi,
ottenuto il rallentamento del battito, prelevare il fluido dal primo cuore e
trasferirlo al secondo cuore, ottenendo anche in questo la bradicardia come se
fosse stato stimolato il suo nervo vago. Questo esperimento dimostrò che una
sostanza chimica solubile, una Vagusstoff, era responsabile dell’azione
del parasimpatico vagale sul cuore. Che la sostanza fosse proprio l’acetilcolina
lo aveva già dimostrato Henry Dale.
[continua]
Notule
BM&L-06 giugno 2026
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of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze,
Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Ergot è il termine
francese, traducibile con “sperone”, adottato per denominare gli sclerozi di claviceps a forma di corni che spuntavano sulla
segale contaminata. I derivati dell’ergot sono distinti in aminici e
peptidici, e molti sono impiegati da decenni in farmacologia come α1-2
bloccanti. Sono prescritti da più di mezzo secolo farmaci come l’Hydergina (diidroergotossina), costituita
da metan-sulfonati in parti uguali di diidroergocornina, diidroergocristina,
diidroergocriptina α e β.
[2] La muscarina è un alcaloide
isolato per la prima volta (1869) dal fungo velenoso Amanita muscaria, e
si trova in concentrazioni anche più alte in altri funghi velenosi, agisce da
agonista colinergico, legandosi a specifici recettori dell’ACh, detti appunto “muscarinici”
per distinguerli dai recettori dell’ACh a cui si lega la nicotina (recettori
nicotinici). Già a basse dosi provoca stato tossico e morte; il suo antidoto è
l’atropina.
[3] Otto Loewi (1953), cit. in Synapses (Cowan, Südhof, Stevens,
eds), p. 20, Johns Hopkins University Press, Baltimore, Maryland 2003.